Nicotine et Covid-19: enquête lancée auprès des usagers

À l’origine, un constat inattendu, mais hypothétique. La part de fumeurs atteints du Covid-19 serait de quatre à dix fois moindre que le taux de tabagisme de la population, selon les premières données parcellaires publiées sur les cas de Covid-19 en Chine et les statistiques préliminaires du Center for Disease Control (CDC) américain. Ces données sont parcellaires, préliminaires et peuvent comporter des biais. Une explication possible du phénomène pourrait être un effet protecteur de la nicotine. Pour documenter le sujet, et éventuellement écarter la piste ou l’approfondir, une enquête en ligne a été lancée ce lundi.

Le questionnaire est très rapide à remplir : https://fr.surveymonkey.com/r/S5SBD8M

Le recueil de données est organisé par les associations Aiduce, représentant les vapoteurs en France, et Sovape, qui défend la réduction des risques face au tabagisme (et dont je suis membre du comité). Les données seront analysées en collaboration avec le Pr Bertrand Dautzenberg, pneumologue renommé et très investi dans le champ de l’arrêt tabagique.

Les données qui interrogent

Selon les données de treize études chinoises, qui portent au total sur près de 5960 patients, dont 55,1 % d’hommes, le taux de fumeurs oscille de 1,4 % à 12,6 % parmi les hospitalisés pour Covid-19. Alors que le tabagisme concerne 26,6 % de la population générale, avec 50,5 % des hommes et 2,1 % des femmes en Chine. « La prévalence [tabagique] regroupée observée dans les 13 études analysées était d’environ 1/4 de la prévalence de la population. De manière consistante, une prévalence faible du tabagisme actuel a été observée dans toutes les études », constatent Konstantinos Farsalinos, Anastasia Barbouni, de l’Université d’Athènes et Raymond Niaura, de l’Université de New York dans un article préliminaire et non-révisé en libre accès sur la plateforme Qeios.

Les données américaines publiées par le CDC portant sur les cas entre le 12 février et 28 mars sont encore plus marquées : les fumeurs diagnostiqués Covid représentent 1,3 % des cas diagnostiqués, 2,1 % des hospitalisés et 1,1 % des cas en réanimation. Les fumeurs américains sont estimés à 13,7 %. Plus près de 6 % d’autres Américains qui utilisent d’autres produits nicotinés, comme le vapotage, le snus, etc., selon les données du même CDC de 2018. Les ex-fumeurs sont également sous-représentés dans les cas diagnostiqués comptant pour 2,3 % des cas de Covid-19 américains.

Les données préliminaires sur le Covid-19 et les caractéristiques de santé publiées par le CDC le 31 mars 2020

Des raisons de douter de possibles biais

Ces données ne sont pas consolidées, elles concernent une maladie émergente très récente. Plus particulièrement concernant les données provenant de Chine, il y a des raisons de douter de leurs fiabilités, comme le relève Carl Phillips. À part l’OMS, personne de sérieux ne croit encore aux chiffres avancés par la Chine sur les cas de Covid et les décès. Ceci ne signifie pas forcément que les panels des études publiées soient faussés, mais cela ne plaide pas pour leur accorder une confiance aveugle.

Cependant, la consistance entre les 13 études chinoises sur la sous-représentation de fumeurs parmi les malades de Covid-19 parait renforcer la plausibilité du phénomène. A fortiori, les données du CDC américain montrent cette tendance de manière encore plus prononcée.

Mentir pour sauver sa peau en Californie

Mais même en écartant une falsification volontaire des données, d’autres biais peuvent se glisser, notamment une sous-déclaration du tabagisme par les patients. L’Université de San Francisco en Californie vient d’officialiser dans son « protocole de tri » : les fumeurs et les vapoteurs de nicotine et/ou de cannabis sont considérés à risque. Autrement dit, en cas de saturation des lits de réanimation, cette caractéristique pèsera en défaveur de leur pronostic vital, raison pour abandonner les soins légalement.

Une partie des fumeurs américains peuvent deviner le risque d'avouer leur consommation. D’où un premier intérêt de former une base de données hors de tout enjeu vital des déclarations pour les patients. Ceci dit, le ratio des données du CDC d’un fumeur malade pour dix fumeurs dans la population est énorme. Est-il plausible que neuf fumeurs américains sur dix aient menti ? Ça parait beaucoup.

En comparaison, dans le cas récent des malades liés aux produits frelatés du marché noir du THC, 11 % des patients de l’Illinois et du Wisconsin, deux États prohibant le cannabis, ont refusé de reconnaître leur usage. Pourtant l’enjeu était important puisque certains patients ont été exclus de leur école ou perdu leur travail à la sortie d’hospitalisation en raison de leur consommation du produit illicite dans ces Etats. Mais il y a peut-être d’autres biais qui s’additionnent à cet effet pour constituer cet énorme écart...? 

Cela demande des données dans lesquelles on peut avoir confiance. Et en particulier pour les consommateurs de nicotine non fumées qui ne sont pas pris en considération, ou de manière peu précise,  dans la plupart des recueils de données officiels.
La Dre Marion Adler, le 8 avril 2020 au journal de midi de la radio France Info, commente les propos du Pr Jean-François Delfraissy, du comité scientifique sur le Covid-19 en France (5mn): https://youtu.be/FCssBR1uJQ4 

Religion ou science ?

L'épidémie de Covid voit une vague de communication anti-fumeurs. Exemple typique, Nicotine and Tobacco Research a publié le 3 avril un article, signé du Pr Ivan Berlin, Dr Daniel Thomas, Dr Anne-Laurence Le Faou et le Dr Jacques Cornuz. Il assène le message du tabagisme facteur de risque pour le Covid-19 en procédant grossièrement par cherry picking. C'est à dire en écartant le fait que les fumeurs sont proportionnellement très nettement moins nombreux à être diagnostiqués avec le Covid-19 dans les données de 5 études chinoises auxquelles ils se réfèrent (prises en compte dans les 13 analysées par le papier de Farsalinos et al.).

« Ces rapports de séries de cas sont descriptifs et ne permettent pas de tirer des conclusions définitives sur l’association de la gravité du COVID-19 avec le statut de fumeur », concèdent les chercheurs. On pourrait s’attendre à ce que le papier se termine sur cette conclusion, mais non... « Cependant, la communauté de la recherche et des soins de santé sur la nicotine et le tabac ne peut ignorer ces signaux », poursuivent les chercheurs qui ignorent les données montrant qu’il y a significativement beaucoup moins de fumeurs contaminés que de fumeurs dans la population dans les recueils de données auxquels ils se réfèrent.  

Une étude discutable pour toute base

S’ensuit un passage sur la voie d’infection du MERS-Cov par les récepteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (DDP4). Qui selon eux aurait une ressemblance avec la voie d’infection par les récepteurs de l’enzyme de conversion d’angiotensine 2 (ACE2) pour le Sars-Cov-2. Pour affirmer que les récepteurs ACE2 sont augmentés par le tabagisme, les chercheurs ne s'appuient que sur un papier preprint de Guoshuai Cai, de l'Université de Caroline du Sud. Ils ne signalent pas que cet article est non révisé, ni qu'il a mesuré l'expression des gènes d'ACE2 dans des cellules de poumons prélevées sur des patients atteints de cancer des poumons,. Ils ne précisent pas non plus que les mesures portent sur un nombre de patients si réduit qu’aucun effet significatif n’a été détecté avec les données brutes, et que des différences n’ont été mises en relief qu’avec un modeling mathématique qui produit un effet paradoxal sur les cas des ex-fumeurs sans l’expliquer ni préciser de données permettant d’aborder ce point.

Une fois corrigées selon le modèle mathématique de l'auteur pour pondérer des co-facteurs, ces données montreraient que les cancéreux fumeurs ont une expression des gènes d’ACE2 plus élevée dans leurs poumons que les non-fumeurs. Mais paradoxe qui ne reçoit pas d’explication, les ex-fumeurs ont des taux encore plus élevés. Aucune donnée n’est précisée sur la durée de tabagisme et la durée depuis l’arrêt tabagique des ex-fumeurs.

En réalité, les études montrent plus de complexité au sujet

Plus rigoureux et complet, sans conclusion hâtive sur la base d’un seul preprint, le sujet est abordé par Farsalinos, Barbouni et Niaura : « Le SARS-CoV-2 est connu pour utiliser l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) comme récepteur pour l’entrée des cellules. Il existe une interaction complexe et peu claire entre COVID-19 et le système rénine-angiotensine-aldostérone (1). Jusqu’à récemment, des études ont montré que le tabagisme et la nicotine régulent à la baisse l’expression d’ACE2 dans les poumons et d’autres tissus (2,3). Des analyses plus récentes suggèrent qu’une régulation à la hausse de l’ACE-2 causée par le tabagisme pourrait être préjudiciable au COVID-19 (4,5) ». 

(1) Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020. doi : 10.1056/NEJMsr2005760

(2) Oakes JM, Fuchs RM, Gardner JD, Lazartigues E, Yue X. Nicotine and the renin-angiotensin system. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2018;315(5):R895-R906. doi : 10.1152/ajpregu.00099.2018. 

(3) Yue X, Basting TM, Flanagan TW, Xu J, Lobell TD, Gilpin NW, Gardner JD, Lazartigues E. Nicotine Downregulates the Compensatory Angiotensin-Converting Enzyme 2/Angiotensin Type 2 Receptor of the Renin–Angiotensin System. Ann Am Thorac Soc. 2018 Apr; 15 (Suppl 2): S126–S127. doi : 10.1513/AnnalsATS.201706-464MG.

(4) Cai G. Bulk and Single-Cell Transcriptomics Identify Tobacco-Use Disparity in Lung Gene Expression of ACE2, the Receptor of 2019-nCov. Preprints 2020, 2020020051 doi. 10.20944/preprints202002.0051.v3 (lien ci-dessus)

(5) Leung JM, Yang CX, Tam A, Shaipanich T, Hackett TL, Singhera GK, Dorscheid DR, Sin DD. ACE-2 Expression in the Small Airway Epithelia of Smokers and COPD Patients: Implications for COVID-19. Preprints march 2020. doi. 10.1101/2020.03.18.20038455

Il existe  des éléments « d’une interaction entre la nicotine et l’axe rénine-angiotensine-aldostérone, bien que de telles interactions restent floues », soulignent Farsalinos, Barbouni et Niaura dans la partie discursive de leur papier. Ils évoquent une autre piste connue de l’effet anti-inflammatoire de la nicotine, sur les récepteurs cholinergiques IL-6.  « La nicotine s’est avérée prévenir les lésions pulmonaires aiguës dans un modèle animal de syndrome respiratoire aigüe(ARDS) et a des effets immunomodulateurs (29,30) ».

(29) Mabley J, Gordon S, Pacher P. Nicotine exerts an anti-inflammatory effect in a murine model of acute lung injury. Inflammation. 2011; 34(4):231-7. doi: 10.1007/s10753-010-9228-x.

(30) Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S, Li JH, Wang H, Yang H, Ulloa L, Al-Abed Y, Czura CJ, Tracey KJ. Nicotinic acetylcholine receptor alpha7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature. 2003; 421 (6921):384-8

Un appel à ne pas exclure par idéologie les données sur un effet positif de la nicotine

« Dans tous les cas, les observations d’une prévalence du tabagisme constamment faible parmi les cas de COVID-19 en Chine et aux États-Unis, ainsi que les mécanismes potentiels par lesquels la nicotine interagit avec le processus inflammatoire et l’axe rénine-angiotensine-aldostérone impliqués dans le développement de COVID-19, justifie une enquête urgente sur les effets cliniques de la nicotine pharmaceutique sur la sensibilité, la progression et la sévérité du COVID-19 », concluent les trois chercheurs. 

L’enquête ouverte par les associations Aiduce et Sovape en collaboration avec le Pr Dauzenberg entend apporter des éléments, sans avoir l’illusion de pouvoir être conclusive. Comme l’a montré l’exemple historique de l’épidémie de VIH, il est nécessaire que les usagers se mêlent de ce qui les regarde et se donnent les moyens de constituer des bases de données indépendantes des intérêts des lobbys et des appareils d’État. 

De quoi vous encourager à participer au petit questionnaire, que vous soupçonnez être ou non atteint du virus. Le questionnaire est très rapide à remplir : https://fr.surveymonkey.com/r/S5SBD8M